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转录因子ZFP217调控m6A的新机制
时间:2019-06-11

ZFP217Zinc finger protein 217)是一个具有保守锌指结构的转录因子,在多种癌症中高表达并与预后相关1】。长期以来,关于ZFP217促进癌症的研究多集中在其结合DNA并在转录水平调控基因表达上。直至2015年,美国西奈山伊坎医学院的Martin J. Walsh教授CELL发表研究Coordination of m6A mRNA Methylation and Gene Transcription byZFP217 Regulates Pluripotency and Reprogramming2】,首次发现在干细胞分化过程中ZFP217可直接结合METTL3,参与RNA m6A修饰的调控。由此,ZFP217成为具有同时在转录和转录后水平调控基因表达的转录因子。

肥胖和2型糖尿病的全球发病率在过去的30年中显著增加,已严重危害人们的生命健康。脂肪组织被认为与该类疾病相关,因此操纵脂肪细胞的分化和成熟有望用于临床治疗3】。大量研究已阐明转录和表观遗传DNA和组蛋白修饰)在脂肪发生过程中的重要作用,但是对于转录后调控如何影响脂肪生成,尚不清楚。

近日,华中农业大学的彭健蒋思文教授在Nucleic Acids Research发表研究Zfp217 mediates m6A mRNA methylation to orchestratetranscriptional and post-transcriptional regulation to promote adipogenicdifferentiation,该研究首次发现ZFP217直接激活m6A去甲基化酶FTO的表达,并结合m6A阅读蛋白YTHDF2,促进FTO对m6A mRNA的结合,从而促进脂肪细胞的分化。

研究者利用siRNA敲低ZFP217后,发现3T3L1 细胞分化成脂肪细胞的能力减弱,而m6A水平则显著上升。进一步分析发现ZFP217直接结合FTO基因的启动子,激活FTO的表达。FTO去除靶mRNA上的m6A修饰,调控该基因的表达。

为全面了解ZFP217调控m6A的机制,研究者利用蛋白免疫共沉淀技术IP)ZFP217结合的蛋白进行了分析。意外地,除METTL3外,研究者发现m6A阅读蛋白YTHDF2也结合ZFP217。

YTHDF2是介导m6A mRNA降解的阅读蛋白,主要位于细胞质中4】。那么作为转录因子的ZFP219是如何打破空间界限,完成与YTHDF2的结合的呢?有趣的是,研究者通过核质分离及免疫荧光实验,发现脂肪细胞中的ZFP219在细胞核与细胞质中均有分布,甚至在细胞质中更多。也就是意味着,细胞核中的ZFP219激活FTO的表达,细胞质中的ZFP219结合YTHDF2。

那么ZFP217结合YTHDF2的能力,与其激活FTO的表达,是否存在内在联系?研究表明,YTHDF2与FTO对同一mRNA m6A位点的结合存在竞争关系【5】。也就是说YTHDF2能抑制FTO对mRNA m6A位点的结合。由此,研究者猜测,ZFP217结合YTHDF2后能解除YTHDF2对mRNA m6A位点的占用,促进FTO结合该m6A位点。

确实,通过RNA pulldowm实验,研究者发现ZFP217影响YTHDF2和FTO对m6A的竞争性结合,ZFP217促进FTO的RNA结合能力。

 

总的来说,该研究证明ZFP217在转录(激活FTO)和转录后(影响mRNA m6A修饰)水平参与脂肪生成的重要作用,并发现创造性的提出了ZFP217影响m6A阅读蛋白YTHDF2和擦除器FTO竞争性结合靶mRNA的作用模型,为深入了解m6A的动态调控过程提出了新的思路。

论文链接:https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz312/5481707



 


参考文献



1. Quinlan, K.G., Verger, A., Yaswen, P.,and Crossley, M. (2007). Amplification of zinc finger gene 217 (ZNF217) andcancer: when good fingers go bad. Biochim. Biophys. Acta 1775, 333–340

2. Aguilo,F., Zhang,F., Sancho,A.,Fidalgo,M., Di Cecilia,S.,Vashisht,A., Lee,D.F., Chen,C.H., Rengasamy,M.,Andino,B. et al.(2015) Coordination of m(6)A mRNA methylation and gene transcriptionby ZFP217 regulates pluripotency and reprogramming. Cell Stem Cell, 17, 689–704

3.Rosen,E.D. and Spiegelman,B.M. (2014)What we talk about whenwe talk about fat. Cell, 156, 20–44

4. Xiao Wang, Zhike Lu, Adrian Gomez,N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability, Naturevolume 505, pages 117–120 (02 January 2014)

5. Zhou,J., Wan,J., Gao,X., Zhang,X.,Jaffrey,S.R. and Qian,S.B. (2015)Dynamic m(6)A mRNA methylation directstranslational control of heat shock response. Nature, 526, 591–594.

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